來源：生物世界 2023-06-05 10:36
(相關(guān)資料圖)
隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和生活水平的提高，在全世界范圍內(nèi)，肥胖已經(jīng)成為了一個(gè)主要公共健康問題。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，全球有近20億人超重或肥胖，從1975到2016年，全球肥胖率翻了近3倍，每年超重或肥胖
隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和生活水平的提高，在全世界范圍內(nèi)，肥胖已經(jīng)成為了一個(gè)主要公共健康問題。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，全球有近20億人超重或肥胖，從1975到2016年，全球肥胖率翻了近3倍，每年超重或肥胖相關(guān)死亡人數(shù)高達(dá)280萬。
肥胖，是因機(jī)體能量代謝失衡導(dǎo)致的體內(nèi)脂肪過多堆積，脂肪主要分為兩類：白色脂肪和褐色脂肪，白色脂肪負(fù)責(zé)儲(chǔ)存能量，褐色脂肪負(fù)責(zé)產(chǎn)熱耗能。而褐色脂肪是由于其獨(dú)特的解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）的表達(dá)而產(chǎn)熱耗能。
2023年5月31日，劍橋大學(xué)和賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員在 Science 子刊 Science Advances 上發(fā)表了題為：Structural basis of purine nucleotide inhibition of human uncoupling protein 1 的研究論文。
該研究首次解析了解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）的蛋白結(jié)構(gòu)，并揭示了嘌呤核苷酸抑制人UCP1的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，這有助于開發(fā)人工激活UCP1的治療方法，以燃燒脂肪和多余熱量的藥物，從而對(duì)抗肥胖和糖尿病奠定了基礎(chǔ)。
我們的身體中，除了白色脂肪，還有褐色脂肪。白色脂肪負(fù)責(zé)儲(chǔ)存能量，過多的白色脂肪會(huì)導(dǎo)致肥胖，而褐色脂肪則負(fù)責(zé)產(chǎn)熱耗能，幫助維持體溫，其中UCP1發(fā)揮關(guān)鍵作用。當(dāng)被脂肪酸激活時(shí)，UCP1催化質(zhì)子穿過線粒體內(nèi)膜泄漏，使褐色脂肪細(xì)胞中的線粒體產(chǎn)熱耗能。而嘌呤核苷酸則會(huì)結(jié)合并抑制UCP1，通過一種尚不清楚的分子機(jī)制調(diào)節(jié)質(zhì)子泄漏，從而抑制褐色脂肪細(xì)胞中的線粒體產(chǎn)熱耗能。
許多研究集中在增加褐色脂肪水平以及將白色脂肪轉(zhuǎn)化為褐色脂肪，從而燃燒更多熱量、對(duì)抗肥胖等代謝疾病。然而，即使擁有了更多褐色脂肪，也需要啟動(dòng)UCP1才能更好的燃燒熱量，由于我們對(duì)UCP1蛋白結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)的了解，因此相關(guān)研究一直受到阻礙。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用賓夕法尼亞大學(xué)的冷凍電鏡平臺(tái)，首次解析了UCP1高分辨率結(jié)構(gòu)。
以前認(rèn)為UCP1以二聚體的形式存在并發(fā)揮作用，但天然UCP1被證明是以單體存在的。每個(gè)UCP1單體結(jié)合一個(gè)嘌呤核苷酸以穩(wěn)定蛋白質(zhì)，特別是在pH值低于6.5時(shí)，親和力最高。然而，質(zhì)子泄漏發(fā)生的分子細(xì)節(jié)以及調(diào)節(jié)因子如何結(jié)合以調(diào)控UCP1的活性仍未得到解決。
該研究解析了受三磷酸鳥苷（GTP）抑制的人UCP1蛋白結(jié)構(gòu)，這些細(xì)節(jié)揭示了嘌呤核苷酸與UCP1結(jié)合并抑制了UCP1用來促進(jìn)質(zhì)子泄漏的構(gòu)建變化。
人UCP1蛋白的GTP結(jié)合位點(diǎn)
研究團(tuán)隊(duì)表示，這項(xiàng)研究揭示了嘌呤核苷酸是如何結(jié)合以阻止UCP1的活性，更重要的是，這種結(jié)構(gòu)的解析為開發(fā)激活UCP1的療法，從而治療肥胖和糖尿病等代謝疾病奠定基礎(chǔ)。
